一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗程

荷兰针灸稽核学术研究所的 van Zeijl 现阶段对癌症的（另行）专门设计疗法来进行了系统对综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于癌症，其发病叛将仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年几叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年几叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，切除术仍是疗法的坚实，但或许改进术式，不太可能有别于切除术都很难进一步提升几叛将，必须借助专门设计疗法手段。

系统对靶向疗法和免疫系统疗法已被声称有效，深入学术研究检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除癌症的就其 II/III 期化学疗法，以风险评估（另行）专门设计疗法对高风险癌症的。

专门设计疗法

专门设计疗法的化学疗法主要集中在转回腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年几叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分化学疗法针对高风险 II 期症状或 IV 期症状。疗法方式最主要化学疗法、免疫系统疗法、抗病毒、接种、抗病毒 CTLA-4 抗病毒原、抗病毒 PD-1 抗病毒原、BRAF 和 MEK 肇因剂（详述示意图 1）。

示意图 1 癌症系统对疗法的转型

1． 化学疗法

尽管中间体叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回性癌症的准则疗法方案，中位生存环境为 5.6～11 月底。由于既往学术研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 免疫系统疗法

免疫系统疗法是通过激活症状免疫系统系统对、大幅提高免疫系统转发来对抗病毒癌症，最常应该用机遇极佳。由于癌症是免疫系统原性最强的癌症之一，近数十年该领域学术研究最常， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被批文用做专门设计疗法，2011 年开始免疫系统均会肇因剂逐渐兴起，这些免疫系统疗法有很高的中间体叛将、更长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 疗法末期癌症的缺点并未得到声称，FDA 批文 IFNa 用做专门设计疗法是基于 1995 美国政府东部协作组的一项随机折衷 实验（RCT），该实验显示高施打 IFNa 尽可能延至无复引发存（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相对于较小（n = 280）且学术研究显示药剂致癌很强。再次的 RCTs 和其他学术研究都未有声称 IFNa 能延至远期无转回生存环境（DMFS）和 OS。

该药剂不存在争议的另一个因素就是其比较严重的致癌起着比较严重下降了症状的生存环境数量级。未来学术研究应该致力于标记受益于 IFN 疗法的亚组一些人，以避免无获益一些人接受不必要的疗法。现今发现PET（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已完毕的高风险癌症专门设计疗法的 III 期化学疗法

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b折衷捕捉到性学术研究西端OS, RFS, QoL, 致癌完全R完毕小时20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹唑

折衷1年高施打重组IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

C

完毕小时

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹唑

折衷

安慰剂

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

F

完毕小时

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母唑

折衷

1 年高施打重组 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 致癌

完全

R

完毕小时

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母唑

折衷

安慰剂

西端

OS, RFS

完全

R

完毕小时

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹唑和安慰剂匹配纳武唑

折衷

1 年纳武唑和安慰剂匹配伊匹唑

西端

OS, RFS

完全

C

完毕小时

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

折衷

安慰剂

西端

OS, RFS, QoL, 可用性

完全

C

完毕小时

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

妥善处理

1 年达其中心尼或曲美替尼

折衷

安慰剂

西端

OS, RFS, 可用性

完全

C

完毕小时

2018

除此以外

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-PET化，IFN-抗病毒，

OS-总生存环境，RFS-无复引发存，QoL-生存环境疗法

2) 接种

癌症接种可其会间歇性的免疫系统中间体以阻止转回。癌症线粒体表达各有不同的就其抗病毒原，最期望的接种是能值得注意所有就其抗病毒原供抗病毒原递呈线粒体（APC）标记并其会充分的免疫系统转发。最初抗病毒原异质性和其会的免疫系统肇因相对于较弱，此时接种可能更好地展现起着。

并用complex线粒体产生的接种是典型的源泉学疗法法，但制备这些接种历时很长，这给同种异体接种的最常应该用留下了空间。既往化学疗法显示现今的同种异体接种的欠佳，有些甚至可能有害，而complex接种机遇极佳，2014 年 Wilgenhof 等并用complex树突状线粒体（DC）疗法 III/IV 期术后症状，6.4 年中位随访期过后有 1/3 症状无病生存环境且少于 50% 的症状存活。

3) 抗病毒 CTLA-4 抗病毒原

线粒体致癌 T 线粒体就其抗病毒原 4（CTLA-4）是免疫系统均会受体肇因剂，CTLA-4 紧密结合 APC 能肇因 T 线粒体动态，进而削弱症状自身的免疫系统中间体。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 起着，促进 T 线粒体再生和增殖。针灸主治医师需要警惕伊匹唑的过敏反应该，最常见的不良中间体最主要腹泻、胆管癌、内分泌系统对副中间体（如卵巢机能升高、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹唑显著提升 III-IV 期症状中位 OS，28.5% 的症状疾病得到了压制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹唑用做 III 和 IV 期不能不切除癌症症状的疗法。现今有数项化学疗法仍在来进行，以学术研究不同施打伊匹唑针对不同依此症状的。

4) 抗病毒 PD-1 抗病毒原

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体表面的 T 线粒体共肇因受体。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后尽可能肇因可能会的免疫系统转发，维持免疫系统耐受。癌症线粒体表达 PD-L1 尽可能肇因 T 线粒体再生和增殖，抗病毒 PD-1 抗病毒原尽可能阻断这一起着。

相比伊匹唑，抗病毒 PD-1 抗病毒原的过敏反应该较少引发但致癌相当，主要的过敏反应该最主要腹泻、胆管癌、结核病甚至肝衰竭、内分泌疾病、病症、肾动态升高以及红斑、瘙痒症等面部致癌中间体。

2015 年 EMA 批文抗病毒 PD-1 抗病毒原纳武唑和帕母唑用做疗法不能不切除的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 批文联合最常应该用纳武唑和伊匹唑疗法末期癌症。学术研究声称纳武唑显著提升 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后学术研究团队开展了数项就其化学疗法比较抗病毒 PD-1 抗病毒原与抗病毒 CTLA-4 抗病毒原或 IFNa 的，以及抗病毒 PD-1 抗病毒原用做可切除末期癌症症状的，现今实验仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 肇因剂

左右 50% 的癌症症状不存在 BRAF 基因型，基因型与湿热有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原再生腺嘌呤（MAPK）通路在线粒体增殖中展现关键起着，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

学术研究显示 BRAF 肇因剂威罗菲尼和达其中心尼尽可能肇因 III-IV 期 BRAF 基因型的症状产生浓烈的转发，但 6～8 月底后症状会出现青霉素和疾病进展，这种青霉素部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因型（详述示意图 2）。

联合最常应该用 BRAF 肇因剂和 MEK 肇因剂尽可能延至 PFS 和 OS，增大中间体叛将。常见的药剂副中间体最主要结核、疲劳、脱发、焦虑和腹泻，BRAF 肇因剂还能肇因肤损害，如红斑、光敏、可能会射影，甚至面部。

示意图 2 BRAF 肇因剂引发青霉素的原理

另行专门设计疗法

另行专门设计疗法不仅能更佳虚拟的肾动态，还能提升切除术切除叛将和局部压制叛将，其尽可能通过监测中间体和术后病理来进行风险评估，对另行专门设计疗法不转发的症状可以改用更合适的妥善处理。高风险癌症的另行专门设计疗法还处在最初阶段，以免疫系统疗法辅以，最主要抗病毒、抗病毒 CTLA-4 抗病毒原、抗病毒 PD-1 抗病毒原、BRAF 和 MEK 肇因剂、T-VEC，就其化学疗法仍在来进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文用做疗法末期癌症。T-VEC 尽可能在线粒体中副本并刺激这些线粒体产生粒线粒体-巨噬线粒体集落刺激q（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（另行）专门设计疗法在末期癌症的极佳引起了最常的关切，大家都在翘首盼望 III 期化学疗法的验证结果，鉴于前期实验捕捉到到的不良事件比较严重影响症状与世隔绝数量级，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境数量级的风险评估。

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编辑： 汪宇慧